比利时是什么药-比利时最新治疗癫痫药物

2024-12-01 00:22:30

什么是茶碱

比利时是什么药-比利时最新治疗癫痫药物

茶碱 theophylline

C7H8N4O2，是茶中所含的白色不定形的结晶状生物碱，为可可碱（theobromine）的异构体。作用和结构都类似咖啡碱。具有松弛平滑肌、兴奋心脏肌以及利尿的作用。茶碱类药物对胃黏膜有刺激，口服易出现胃部不适、恶心、腹泻等症状，应饭后服用。

茶碱系列:8-苄基茶碱

化学式：C14H14NO2

分子量：270.2

规格：符合比利时克里斯蒂安森安司药品规格。

性状：白色或黄白色结晶粉末。几乎无味。

茶碱

Theophylline

Cas号 58-55-9

分子式 C7H8N4O2

分子量 180.16

别名 1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮,1,3-二甲基黄嘌呤

1,3-Dimethylxanthine

2,6-Dihydroxy-1,3-dimethylpurine

3,7-Dihydro-1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-dione

1,3-Dimethyl-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropurine

分子式

性状是茶中所含的白色不定形的结晶状生物碱，为可可碱（theobromine）的异构体。白色结晶,水溶性8.3g/L(20℃)，1克能溶于120毫升水，80毫升乙醇,约110毫升氯仿,溶于热水、氢氧化碱溶液和氨水，也溶于稀盐酸及硝酸，难溶于醚。

熔点：270-274℃

质量标准

外观Appearance 白色结晶粉末

红外光谱鉴定Infrared spectrometry 和对照品匹配

熔点Melting point 270°C - 274°C

纯度Purity >99.0% (中和滴定)

DMF溶解性实验Solubility in N,N-DMF 溶液透明

用途：主治哮喘病。

贮藏：密封,避光保存。

茶碱是一种药物，一种磷酸二酯酶 (PDE) 抑制剂，因此广泛用于呼吸系统疾病的质量。它具有与咖啡因类似的结构和药理学特性。茶碱可以在自然界中的红茶和绿茶中发现。

茶碱的主要作用有：

放松支气管平滑肌

positive inotropic effect

positive chronotropic effect

降低血压

增加肾血流

一些消炎作用

The use of theophylline is complicated by the fact that it interacts with various drugs, chiefly cimetidine and phenytoin

茶碱在治疗方面主要应用在：

chronic obstructive diseases of the airways

chronic obstructive pulmonary disease COPD

支气管哮喘

茶碱

1、多索茶碱的合成方法

2、多索茶碱的制备方法

3、高含量茶碱控释剂制备方法

4、天然茶碱的生产工艺

5、新药多索茶碱的合成方法

6、一种茶碱缓释剂的制造方法

茶碱类药物有几种？各有什么特征？

迄今为止已知茶碱类药物及其衍生物有300多种。临床上较为常用的有氨茶碱、二羟丙茶碱、胆茶碱、茶碱乙醇胺和思普菲林等。

（1）氨茶碱：是临床使用多年且国内应用最广泛的茶碱与乙二胺的复盐制剂。氨茶碱比茶碱水溶性高，易于溶解和吸收。但氨茶碱碱性较高，局部刺激性大，口服易致恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道反应。肌注局部可有红肿疼痛等。氨茶碱的全身副作用包括对中枢神经的和心脏的兴奋作用，如焦虑、震颤、烦躁不安、头痛和心慌等。静脉注射过快或剂量过大，还可引起心律失常、血压下降、胸闷、躁动、惊厥甚至猝。因此，应用氨茶碱，尤其是静脉使用时，应监测血浆茶碱浓度，在无血浆茶碱浓度监测下应密切注意日用药总量，结合考虑机体对茶碱代谢的个体差异，以及影响茶碱代谢的诸因素，并注意有无氨茶碱中毒的前兆症状，如精神症状或心悸等。常用口服量为每次0．1克，每日3次；极量为每次0．4克，每日1克；静脉注射每次0．25克，加25％～50％葡萄糖稀释后缓注。

（2）喘定（甘油茶碱，二羟丙茶碱）：是茶碱的中性制剂，pH值近中性，对胃肠道刺激小，主要用于口服给药。其支气管扩张作用较氨茶碱少。心脏副作用也很轻，仅为茶碱的1／10。常用量为每次0．1～0．2克，每日3次；静脉注射每次为0．5克，应加入液体中静滴。

（3）胆茶碱：为胆碱当茶碱的复盐制剂。水溶性强，溶解度为氨茶碱的5倍。因此，胃肠吸收较快，口服后约3／小时血浆浓度可达峰值。该药的胃肠刺激小，适宜口服；常用口服量为每次0．2～0．4克，每日3次。

（4）茶碱乙醇胺：为氨茶碱直肠栓剂，用于夜间哮喘，于睡前塞入肛门0．5克，可有效地预防夜间哮喘的发作。

（5）思普菲林：是近年来发现的新一代衍生物。支气管扩张效应是氨茶碱的5倍以上，并无中枢系统、心血管系统兴奋的副作用。与茶碱相比，恩普菲林不增加胃的分泌，也无利尿作用，仅有轻微的恶心、头痛等副作用。口服剂量每次为4毫克／千克，每日2次；静注剂量每次为0．5～1．5毫克／千克，每日l～2次。

（6）茶碱缓释剂：剂型有持续释放12小时和24小时两种。持续释放12小时的制剂，代表药是茶喘平，口服后在胃肠道中能逐渐、恒速地释放，对胃粘膜的刺激性较普通条碱制剂明显减低。由于茶喘平的疗效可靠、作用时间长和给药方便等优点，使之成为最常用的口服止喘药物。其用法为：成人每12小时口服250～500毫克，9～16岁每12小时口服250毫克，6～8岁每12小时口服125毫克。持续释放24／小时的制剂有Theo24、Ccniphlliue和DilatranceAP等。茶碱类药物的作用机制相当复杂，传统的观点认为，茶碱类药物的平喘是特异性地抑制磷酸二酯酶的活性。使细胞内CAMP增高，从而导致支气管扩张。但近年来的研究证实，治疗剂量的茶碱不能抑制磷酸二酯酶活性，许多比茶碱抑制磷酸二酯酶活性更强的药物都无平喘效应。研究还表明：茶碱类药物通过促进细胞内Ca2+的外流而抑制Ca2+的内流，使细胞内Ca2+浓度降低，从而使气道平滑肌松弛，支气管扩张。茶碱类药物有保护肥大细胞膜、抑制炎性介质释放的作用，并有直接刺激内源性儿茶酚胺的释放作用和桔抗体内腺音所诱发的支气管痉挛效应作用。能增加气道的粘液分泌，促进支气管的粘液清除作用；能增加肺与支气管的血流量，扩张肺动脉，并具有能直接刺激呼吸中枢、使之兴奋的作用。

茶碱药物毒理

茶碱的药理作用与血浓度有关。而其有效血浓度安全范围很窄，如血浓度10～20μg/ml时扩张支气管，超过20 μg/ml即能引起毒性反应。口服吸收不稳定，其在体内廓清影响因素多，且个体差异很大，血中的浓度较难控制，故易发生中毒。一次用量过大，或静脉注射速度过快，或反复用药其作用积累，均有发生过量中毒的可能。而且有时中毒症状不易被发现，甚至误诊为原有疾病本身所致；并因此错误地进一步加大茶碱用量，酿成严重中毒。感染可影响茶碱代谢，增加血中浓度，以至达中毒水平。其他能提高茶碱血浓度的因素有：肝病、充血性心力衰竭、呼吸衰竭、慢性阻塞性肺病、肾衰竭、代谢性酸中毒、高热、女性、年幼、年迈和肥胖等。有人强调老年人静脉注射氨茶碱易致中毒，故不宜给老年人静脉注射此药。

茶碱中毒

（1）轻度中毒：恶心、呕吐、头痛、不安、失眠及易激动等。

（2）中度中毒：除上述反应外，出现心前区不适、心悸、心律失常或呼吸不规则等。

（3）重度中毒：可有室性心动过速、精神失常、惊厥、癫痫发作、昏迷，甚至呼吸和心脏骤停。

婴幼儿和老年人中毒症状较为严重。国内报道15例儿童（年龄12天至16个月）误用氨茶碱逾正常剂量10倍以上；其中11例，机内注射和静脉注射各2例，其余口服，用药后主要表现为中枢神经系统过度兴奋，哭闹不安、肌肉震颤、惊厥和谵妄，呼吸加快、衰竭，心律失常，急剧而频繁呕吐；2例亡。老年人中毒常出现心脏意外。曾有报道6例老年人用0.25～0.5g氨茶碱经50%葡萄糖液20～40ml稀释后静脉注射，发生急性左心衰竭。其中4例在1～2分钟出现呼吸困难、端坐和窦性心动过速；另2例在2分钟时昏厥。经对症处理，于15～20分钟后症状缓解。

有些患者予静脉注射后不久发生过敏性体克，表现为出汗、烦躁、发绀、气急、口麻及血压下降等。须与静脉注射过这所致的毒性反应相鉴别，因两者处理不尽相同。

血浆药物浓度测定凡接受茶碱类药物治疗的患者有条件时均应测定血药浓度。测定时间应选择在：①输入负荷量前；②输入后1～2小时；③用药后24小时；④危重患者用药期间应每12小时测定1次。茶碱血浆浓度＜5 mg/L时几乎无药效反应；5～10mg/L生效；10～20mg/L达最佳疗效；＞20mg/L即有毒性反应表现；达到30～40mg/L可引起严重中毒反应。

急救处理

无特殊解毒疗法，主要采取支持疗法和对症疗法。

1.清除毒物

（1）口服中毒者尽早洗胃，洗胃液可用1：5000高锰酸钾溶液；导泻，大量输液，酌用利尿剂，促使毒物排泄。

（2）中毒危及生命者可行血液透析或腹膜透析；树脂血液灌注也有效，灌注2～2.5小时即可，疗效比血液透析快。

（3）反复大剂量口服活性炭，初次用40g，然后再2～3小时服20g，并于每次服用后加服20%山梨醇溶液50～70ml，此法可使体内茶碱清除加快1倍。

2.对症治疗

（1）腹胀、呕吐者可肌内注射或静脉注射新斯的明1 mg；也可肌内注射甲氧氯普胺10mg。

（2）兴奋、烦躁不安、谵妄或惊厥时可用地西泮、苯巴比妥或本妥英钠等安定、。

（3）心律失常应根据具体类型选用药物，如室性心律失常可用利多卡因，房性心律紊乱用维拉帕米，也可用普罗帕酮等。

（4）低血压时可肌内注射或静脉滴注升压药知间羟胺。

（5）吸氧。

3.中毒患者治疗期间禁用三磷腺苷。

饮茶也会醉

茶碱是一种中枢神经的兴奋剂，过浓和过量都容易“茶醉”：血液循环加速、呼吸急促、引起一系列不良反应。造成人体内电解质平衡紊乱，进而使人体内酶的活性不正常，导致代谢紊乱。

其致醉物质是其中的咖啡碱和氟化物。有些人连喝几杯浓茶后，常出现感觉过敏、失眠、头痛、恶心、站立不稳、手足颤抖、精细工作效率下降等现象。实际上这是过量咖啡碱所起的作用。茶醉严重者可发生肌肉颤抖，心率紊乱，甚至惊厥、抽搐，这是中枢神经系统发出的危险信号，应当立即送医院抢救。茶叶中含有较多的氟，氟在人体内蓄积过多会使人出现慢性中毒。主要症状为牙齿变色和缺损，四肢脊柱骨骼和全身关节疼痛，全射身无力，严重时肢体功能发生障碍，骨骼和关节变形甚至瘫痪。

喝酒会醉，饮茶也同样会醉。得了茶醉实在不比酒醉轻松，茶醉多在肚之时，饮了过量的浓茶而引起的。茶醉之时，头昏耳鸣，浑身无力，胃中虽觉虚困，却又象有什么东西装在里面，从胃到喉中翻腾，想吐又吐不出来，严重的还会口角流沫，状甚不雅。

而解茶醉之方法却又极为简单，只要喝一碗糖水，或喝一两匙熟油猪朥，过一会自会解除。所以有的肚子饿了，情难推却非得喝茶时，先喝一碗糖水或嚼几粒糖丸，一般可保无虞。

Joy Division

Joy Division1976?Bernard Sumner?Peter Hook?Terry Mason?Sex Pistols?Ian CurtisJoy Division?

Ian CurtisDebbie Woodruff?

Warsaw?Joy DivisionIan Curtis?Peter Hook?Bernard Sumner?Stephen Morris?Ian Curtis?demo?An Ideal For Living

1978?Sex PistolsJoy DivisionJoy Division?DJ Rob Gretton?Ian Curtis

Joy Division?1979?Unknown Pleasures?Martin Hannett?1967?CP1919Joy Division

Joy DivisionIan Curtis?Annik Honor?Annik?1980?5?18?Ian Curtis23?

Ian CurtisIan Curtis

唐维礼的主要事迹

1972年12月，唐维礼参加了中国，分配到87116部队黔江雷达11连当卫生员。在这缺医少药的老少边穷地区，唐维礼同志勤奋学习、刻苦钻研，利用中草药为老百姓治病，很快成了闻名黔江地区的神医。1976年7月，被部队提升为雷达11连助理军医。

1978年3月，部队保送他到空军吉林军医学院深造。军校系统的理论学习为唐维礼后来取得的医学成就奠定了坚实的理论基础。1980年4月，军校毕业后，唐维礼被分配到87116部队卫生队当军医，继续进行疑难病治疗的研究和科学发明。1988年4月，唐维礼发明的微型除痔钳获得国家专利。同时，他的科研成果《稀土永磁穴位埋藏治疗癫痫》获科技成果四等奖；《痛点对应结扎法》治疗胃炎、消化道溃疡获三等奖；1989年1月《异体脂肪穴位埋藏治疗慢性支气管炎和支气管哮喘》疗法获得科技二等奖。

1988年重庆骑士总医院的前身中国87116部队医院专科在重庆青木关87116部队成立，唐维礼同志作为单位责任人，开始了面向社会的医疗经营活动。在1988年7月至1997年7月的10年中，唐维礼的专科由5名员工发展成为有医护人员70多名的骑士专科总医院，为部队上交利润50多万元。治愈各种疑难病患者536000人次。

1990年6月，唐维礼院长发明的《微型除痔钳》在四川省发明展览会上获得银牌奖。同年9月，除痔钳在中国中医药文化博览会上获神农杯奖。同年11月，他发明的《唐氏快速根除痔疮术》在第39届布鲁塞尔尤里卡世界发明博览会上获得金奖，比利时国王为其授予了皇家骑士勋章。1995年10月，《唐氏快速根除痔疮术》荣获中国发明协会全国十年发明成果暨第九届发明展览会中国发明成果金杯奖。

1988年以来，唐维礼院长荣立三等功4次，二等功1次，并先后被评为空军优秀医务人员、空军先进科技工作者、全国自学成才优秀人物、空军学雷锋标兵。1988年6月，唐维礼院长晋升为空军少校，1991年3月晋升为空军中校，1995年3月晋升为空军上校。受到了空军***林虎、候书军、谢德才、国家卫生部长崔月犁和老一辈的无产阶级革命家等领导同志的亲切接见。

1997年7月，唐维礼同志复员离开部队。他抓住医院改制的机会，自筹资金146万元，买下了八一骑士重庆专科总医院，并更名为骑士重庆专科总医院，2003年7月更名为重庆骑士总医院。他本着自主经营、自我发展、自担风险的市场机制，采取责、权、利相结合的经营形式，以各种疑难病的研治为特色，使骑士医院不断发展壮大。

唐维礼院长十分重视学术和科技研究，先后在全国学术刊物上发表论文50多篇，获得多项科研成果。2000年7月，他在泰国曼谷参加了国际综合医学大会，受到泰国副总理兼卫生部长塔怕兰西的接见。近年来，被美国世界名人文化研究中心、新世纪中国大型人物数据库授予博士学位、世界名人勋章、世界科技精英；先后当选为中国西南西北肛肠学会第二届理事会常务理事、副会长。重庆康复医学会第一届常务理事、副理事长。

颅脑叶酸缺乏症和自闭症治疗

十五年前，一位名叫Vincent T. Ramaekers的比利时医生研究了20位患有神经发育障碍的儿童病人。这些病人出生时一切都很正常，但在约4个月大的时候，他们开始出现多种无法解释的症状，最初是明显的烦躁不安和睡眠障碍，然后出现心智和运动能力发育迟缓，一些还会患有运动障碍和小脑性共济失调；约三分之一的儿童患有癫痫症；大多数患者从4到6个月大时开始出现头部生长速度减缓；一些患者在3岁左右时开始出现视觉障碍，并从6岁开始逐渐出现神经性听力损失。

Ramaekers发现：同健康儿童相比，这些患儿的脑脊液中的 5-甲基四氢叶酸水平都很低，但他们血液中的5-甲基四氢叶酸浓度却都很正常。由于脑脊液的5-甲基四氢叶酸浓度能代表整个大脑中的叶酸水平，因此他将这种神经发育障碍现象命名为颅脑叶酸缺乏综合症。

在了解更多之前，我们先看一下什么是血脑屏障。

19世纪末的时候，保罗·埃尔利希——就是发明第一种化学药物砷凡明纳606的那位大神——发现，如果他把苯胺染料注射到动物体内，这可怜生物的所有器官都会被染上紫色，唯独脑组织不会。大神脑袋一拍，这一定是愚蠢的人类动物脑子里面全是水脑细胞没有吸收到足够的苯胺，就把这个现象丢到身后了。几年后，他的学生Edwin Goldmann，突发奇想，丧心病狂地将苯胺直接注入动物的脊髓中，却发现世界颠倒了：动物的脑组织染上了颜色，身体其他器官却没有被染色。事实上，埃尔利希和Goldmann观察到的这个现象是血脑屏障存在的第一个明证。

由于血脑屏障的存在，血液中的各种成分，除了氧气、二氧化碳和血糖等生命活动必须的基础小分子外，其它各种分子，包括埃尔利希的染料分子、各种药物分子，当然还有蛋白质等大分子，都无法自由通过血脑屏障进入大脑。想进去的话，这些分子需要一些特殊手段，那就是得到脑毛细血管内皮细胞上的各种转运蛋白的帮助。

你可以这么想象这个过程：你想见领导，领导日理万鸡，忙的很啊，连下一分钟在哪里都不可知。怎么办？找他的秘书呗！只要秘书愿意帮你，不但能见到领导，只怕还能和领导喝两杯小酒，深入一下感情。这些转运蛋白，就是血脑屏障的“秘书”。

叶酸是大脑必不可少的维生素，所以血脑屏障上有一个“秘书”叫叶酸受体，工作就是辨认血液中的叶酸，然后把叶酸包起来，运到血脑屏障的脑脊液那一侧。这个叶酸受体工作得力与否，决定了脑脊液中是否有足够的叶酸。

既然颅脑叶酸缺乏综合症患者血液中的叶酸水平正常，脑脊液中的叶酸水平偏低，那显然是叶酸受体没尽到责任，没有把足够的叶酸搬运到大脑里面。在基因测序火爆的那个年代，Ramaekers跟风怀疑：是不是这些患者体内的叶酸受体基因有什么突变，导致叶酸受体体弱多病，所以无法尽职尽责？

然鹅令他非常失望的是，竟然没有一个患者的叶酸受体基因有问题！令他更失望的是，因为没找到叶酸缺乏综合征的原因，这么大的一个发现，只能发表在名声不大的学术刊物Developmental Medicine & Child Neurology上。当然，最后这句话是椰菜君的小人之心。

痛定思痛，痛何如哉！Ramaekers卧薪尝胆，闭关修炼了两年。

这次他检查了28位确诊为颅脑叶酸缺乏综合症的儿童、28名年龄与之相当的健康儿童、41名患有其它神经系统疾病的患者的血清标本。结果他发现，在28位患者中，有多达25位的血清中存在一种针对叶酸受体的抗体；与之相反，而28位健康儿童中，没有一位的血清中有这种受体！在41名患有其它神经系统疾病的患者中，也没有任何一位的血清中有这种受体！

拨开乌云见天日。现在Ramaekers就明白了，叶酸受体没有尽责尽力，并不是它们偷懒或者身体有病，而是被叶酸受体抗体蒙蔽了！这些叶酸受体抗体紧紧地粘在叶酸受体上，以至于叶酸受体根本没有机会去见叶酸的面。。。这好像秘书同志中了资产阶级的糖衣炮弹，每天沉迷于美女的亲密接触，哪里会有时间听你瞎扯呢？

若是只止于此，就太小瞧Ramaekers同志了。他充分发挥宜将剩勇追穷寇，不可沽名学霸王的伟大教导，乘胜出击。既然知其然，又知其所以然，那当然要知道怎么让它不然的——只提出问题而不解决问题，被当成耍流氓的机率很高。

既然大脑缺乏叶酸，那就补呗！

不过且慢，现在叶酸受体同志已经被腐化得不堪使用了，补叶酸还中吗？难道不是先挽救叶酸受体同志？

其实不然。

原来血脑屏障上还有另外一个能转运叶酸的同志叫做还原叶酸载体。和叶酸受体相比，这位还原叶酸载体同志的胃口比较大，不吃够是不肯办事的——和叶酸的结合力比较低，只有叶酸受体的千分之一，在正常的血清叶酸水平下，它是不愿意工作的。不过呢，只要舍得花钱，大幅度提高血清叶酸水平，那原则上还原叶酸载体同志也是能挑起革命重任的。因此，叶酸受体同志就由它腐化去吧。

在Ramaekers同志给28位患者补充高剂量叶酸/亚叶酸六个月后，患者脑脊液叶酸水平果然从治疗前的平均20.6(健康组是82)提升到73.3，并且多项症状得到改善甚至大幅度的改善：所有患者的晕厥/癫痫症状得到显著改善，81%患者的烦躁不安和睡眠障碍症状得到改善，85%患者的运动障碍和小脑性共济失调症状得到改善，84%患者的头围生长速度减缓症状得到改善，40%患者的心智发育迟缓或自闭症症状得到改善。

特别的是，在这28位患者中，有4位还被诊断为患有自闭症。其中3位血清中的叶酸受体抗体水平特别地高，但另1位的血清中却没有检出叶酸受体抗体。在给与补充高剂量亚叶酸治疗后，虽然两位较年长的患者(5岁和12岁)的治疗结果相当差，但2位年幼患者(2岁和3岁)的沟通技能和神经系统异常症状都出现了不错的改善，其中没有检出叶酸受体抗体的那位3岁患者，竟然实现了完全康复，进入普通学校学习。

做了这么多，Ramaekers同志这次得到的回报大了去了，论文被医学界第一神刊《新英格兰医学杂志》接受和发表，自己正式成为颅脑叶酸缺乏综合症的开山鼻祖。

有了开山人，后来者跟进就容易多了。

以自闭症为例，后续的一项研究发现，约75％的自闭症患儿体内含有一种叶酸受体抗体，其中约25％同时含有两种叶酸受体抗体。另一项研究则证实了这个发现：60％自闭症患儿体内含有叶酸受体抗体。同时，研究者也基于此发现开展了几项高剂量补充叶酸治疗自闭症的临床研究，显示出一定的治疗效果，尤其是对于血清中检测出含有叶酸受体抗体的患者。因此，如果是自闭症患者，并且诊断为颅脑叶酸缺乏综合症，那么通过补充高剂量叶酸，很可能会有不错的治疗效果。

至于身体好好地怎么会跑出个叶酸受体抗体，Ramaekers同志的看法是：1）乳品，包括母乳，含有一种叶酸结合蛋白；2）婴儿肠道还没有发育完全，吃下去的部分叶酸结合蛋白并没有被降解完全，悄悄地渗入了体内；3）免疫系统发觉了这些“入侵者”，因而制造出叶酸结合蛋白抗体；4）不巧这种叶酸结合蛋白和叶酸受体很像(91%的氨基酸序列是一致的)，原本对抗叶酸结合蛋白的抗体，也能攻击自身的叶酸受体。一句话，就是革命的代价，误伤了友军！

因此，Ramaekers同志特别指出，在治疗颅脑叶酸缺乏综合症时，最好严格避免乳制品。

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